令人烦恼的是，《马力欧＆路易吉RPG 兄弟齐航！》在处理难度设置时，采用了一种与其他现代视频游戏非常不同的方式。与许多游戏在开始新存档时提供传统的难度选择屏幕不同，这款游戏将所有玩家默认设定为标准难度。
而且，一旦你开始了马里奥和路易吉的冒险，你实际上不能进入菜单来调整游戏的难度；更改难度的唯一方法并不直观，也不是很明显。
如何在《马力欧＆路易吉RPG 兄弟齐航！》中更改难度？
一开始，《马力欧＆路易吉RPG 兄弟齐航！》没有任何让游戏变得更难的方法——你只能让游戏变得更简单。
唯一的方式就是在战斗中失败两次。第一次失败时，你只能选择重新开始或返回标题画面，但在第二次失败后，你会获得一个选项，允许你以“简单模式”重新挑战战斗，这会让马里奥和路易吉变得比正常状态更强大。
如果你在简单模式下重试当前的战斗并继续失败，游戏还会允许你再次降低难度，进入“轻松模式”。这种模式让这对胡子兄弟变得更强大，即使是最没有经验的玩家也能轻松击败大多数敌人。
值得注意的是，战斗结束后，难度会自动重置回标准难度。如果玩家想再次降低难度，只需在战斗中再次失败。这并不是最简便的让游戏变得更简单的方式，但至少选项是存在的，尽管它并没有一开始就直接向玩家说明。